Сантарини провёл в Риме 13 сезонов, с 1968 по 1981 года. За это время он провёл 431 матч в составе "джаллоросси", отличившись 6 забитыми мячами. Защитник унаследовал капитанскую повязку у Джакомо Лози, являясь вожаком "волков" на протяжении целого десятилетия. С клубом из Вечного города игрок трижды становился обладателем Кубка Италии (1969, 1980 и 1981 годы). Летом 2015 года Серджио Сантарини был избран членом Зала славы итальянской "Ромы".